tDCS等无创脑刺激技术NIBS与肠道菌群作用机制研究

根据近两年国内外的研究，发现肠道菌群失衡，与神经系统疾病的发生和发展有关，即“微生物-肠-脑轴”Microbiota-gut-brain axis，或“肠-脑轴”Gut–brain axis(GBA)。例如儿童及青少年期常见的如多动症(ADHD)、抽动症(TS)、自闭症(ASD)等，老年期常见的如阿尔茨海默病、帕金森病等。

如上图所示，对比了健康人肠道菌群，和神经系统疾病患者肠道菌群的明显差异。如相比健康人群，神经系统疾病患者肠道中双歧杆菌、抗炎细菌水平较低。

无创脑刺激技术也叫非侵入性脑刺激就是利用电流、磁场等非侵入性技术，调节大脑相关功能区的兴奋性，改善神经连接，达到治疗目的的技术。

常见的如经颅直流电刺激，经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)等。

对肠道菌群的影响)

人类胃肠道微生物群包含超过100多种细菌，包括两种主要的细菌门，即厚壁菌门和拟杆菌门，以及较少的放线菌门、梭杆菌门、变形菌门和疣微菌门。

根据2020年发表在《Brain Stimulation》一篇报道，患者通过为期10周，每周2次，治疗后发现患者拟杆菌(bacteroidetes)/厚壁菌(fifirmicutes)的比率从8.5下降到了5.2，下降比例为38.8%;同时，罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)、拟杆菌(bacteroidetes)水平明显升高，并持续超过10周。

肠道菌群和大脑之间，通过肠-脑轴建立联系

研究表明，肠道菌群通过刺迷走神经和肠神经系统(ENS)的神经元，在大脑和胃肠道菌群之间建立直接的神经连接。另外，迷走神经的激活水平，反应了身体的抗炎水平，炎症水平升高，会损害肠道上皮屏障的完整性和通透性,，导致有害物质进入血液，损害神经系统。

研究人员认为，tDCS干预通过影响迷走神经，提高了抗炎症水平，进而恢复肠道上皮屏障的完整性和通透性、改善了肠道菌群结构，改善肠道生态环境。而肠道生态系统改善，促进了神经递质合成，再通过“肠-脑轴”(GBA)机制，影响大脑相关区域(如前额叶等)的激活/抑制水平，改善症状。

2021年，米兰大学医学院、欧洲肿瘤研究所的研究人员，在《Molecular Sciences》上发表的研究报告，总结了无创脑刺激技术和肠道菌群关系的最新研究成果。

研究团队将参与试验的22名患者，分为HF组、LF组和伪刺激组。HF组、LF组分别采用2种无创脑刺激技术进行干预，伪刺激组每次干预30秒后即停止。在进行每周3次、连续5周，总计15次治疗后，检查3组患者肠道菌群、神经递质(肾上腺素、去甲肾上腺素、GABA、血清素等)变化。

下面三张图中，紫色代表普拉梭菌、蓝色代表另枝杆菌(Alistipes，是拟杆菌的一种)、浅绿色代表乳酸杆菌(Lactobacillus)、粉色代表梭状杆菌(Clostridium)。

如上图所示，HF组主要菌群变化情况，可以看出普拉梭菌、另枝杆菌明显增加，乳酸杆菌明显降低，梭状杆菌也呈现增加的趋势;

如上图所示，LF组主要菌群变化情况，普拉梭菌略有增加，另枝杆菌、乳酸杆菌略有降低，而梭状杆菌增加最为明显;

如上图所示，伪刺激组中，乳酸杆菌出现了明显增长。

如上图所示，分析了去甲肾上腺水平和拟杆菌属、真杆菌属(Eubacterium)、副萨特氏菌属(Parasutterella)丰度变化的相关性。

无创脑刺激技术通过影响肠道菌群，干预去甲肾上腺素变化的可能机制

研究发现，去甲肾上腺素能刺激肠道有害菌，如空肠弯曲菌、大肠杆菌(Escherichia)增殖，所以研究团队认为降低去甲肾上腺素水平，有益于改善肠道微生物平衡，从而对肠道微生物环境产生有益的影响;而肠道去甲肾上腺素水平的变化，与拟杆菌属(Bacteroides)、真杆菌属(Eubacterium)、副萨特氏菌属(Parasutterella)密切相关。

上述研究表明，tDCS等无创脑刺激技术确实能通过影响肠道菌群结构，调节去甲肾上腺素等重要神经递质的水平，并通过”肠-脑轴“(GBA)影响大脑相关区域。

Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, et al. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 19;35

Artifon M , Schestatsky P , Griebler N , et al. Effects of Transcranial Direct Current Stimulation on the gut microbiome: a case report. Brain Stimulation, 2020, 13(5).

Ferrulli A , Drago L , Gandini S , et al. Deep Transcranial Magnetic Stimulation Affects Gut Microbiota Composition in Obesity: Results of Randomized Clinical Trial. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(9):4692.